|
拜瑞妥(利伐沙班片)
【產(chǎn)品名稱】利伐沙班片
【商品名/商標(biāo)】拜瑞妥
【規(guī)格】15mg*7片
【適應(yīng)癥】1.用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(VTE)。2.用于治療成人靜脈血栓形成(DVT)，降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和肺栓塞(PE)的風(fēng)險。3.用于具有一種或多種危險因素(例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史)的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險。
【用法用量】利伐沙班給藥方式：口服。利伐沙班10mg可與食物同服，也可以單獨服用。利伐沙班15mg或20mg片劑應(yīng)與食物同服。預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成，推薦劑量為口服利伐沙班10 mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時間應(yīng)在手術(shù)后6～10小時之間。對于接受髖關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為35天。對于接受膝關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為12天。如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)每日服藥一次。治療DVT，降低急性DVT復(fù)發(fā)和PE的風(fēng)險，急性DVT的初始治療推薦劑量是前三周15mg每日兩次，之后維持治療及降低DVT復(fù)發(fā)PE風(fēng)險的劑量是20mg每日一次，如表1所示。在謹(jǐn)慎評估治療獲益與出血風(fēng)險之后，應(yīng)根據(jù)個體情況確定治療持續(xù)時間。應(yīng)基于一過性危險因素(如：近期接受手術(shù)、創(chuàng)傷、制動)進(jìn)行短期治療(3個月)，并應(yīng)基于永久性危險因素或者特發(fā)性DVT進(jìn)行長期治療。對于該適應(yīng)癥，使用利伐沙班超過12個月的經(jīng)驗上不充足。如果在15mg每日兩次治療期間(第1-21天)發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，以確保每日服用30mg利伐沙班。這種情況下可能需一次服用兩片15mg片劑。之后，應(yīng)依照用藥建議繼續(xù)接受常規(guī)的15mg每日兩次給藥。如果在20mg每日一次治療期間(第22天和以后)發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，之后應(yīng)依照推薦劑量繼續(xù)接受每日一次給藥。不應(yīng)為了彌補漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍。用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險，推薦劑量是20mg每日一次，該劑量同時也是最大推薦劑量，對于低體重和高齡(>75歲)的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg每日一次。在利伐沙班預(yù)防卒中和全身栓塞的獲益大于出血風(fēng)險的情況下，應(yīng)接受長期治療(參見【注意事項】)。如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)接受每日一次給藥。不應(yīng)為了彌補漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍。因手術(shù)及其他干預(yù)治療而停藥，如果為了降低手術(shù)或其他干預(yù)過程的出血風(fēng)險而必須停止抗凝治療，則必須在干預(yù)之前的至少242小時停止使用利伐沙班，以降低出血風(fēng)險�？紤]到利伐沙班起效快，在手術(shù)或其他干預(yù)過程之后，一旦確定已充分止血，應(yīng)該立即重新使用利伐沙班。如果在手術(shù)干預(yù)期間或之后無法服用口服藥物，考慮給予非口服抗凝劑。給藥選擇，對于不能整片吞服的患者，可在服藥前將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與蘋果醬混合后立即口服。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后，應(yīng)當(dāng)立即進(jìn)食。通過鼻胃管(NG)或胃飼管給藥：當(dāng)確定胃管在胃內(nèi)的位置后，也可將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與50mL水混合成混懸液，通過鼻胃管或胃飼管給藥。由于利伐沙班的吸收依賴于藥物釋放的部位，應(yīng)避免在胃遠(yuǎn)端給藥，因為在胃遠(yuǎn)端給藥可能會使藥物吸收下降，從而降低藥物的暴露量。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后，應(yīng)當(dāng)立即通過腸內(nèi)營養(yǎng)方式給予食物。壓碎的10mg、15mg或20mg利伐沙班片在水或蘋果醬中可穩(wěn)定長達(dá)4小時。體外相容性研究表明，利伐沙班沒有從混懸液中吸附至PVC或硅膠鼻胃管。從維生素K拮抗劑(VKA)轉(zhuǎn)換為利伐沙班，對降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險的患者，應(yīng)停用VKA，在國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)≤3.0時，開始利伐沙班治療。對治療DVT及降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE風(fēng)險的患者，應(yīng)停用VKA，在國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)≤2.5時，開始 利伐沙班治療。將患者接受的治療從VKA轉(zhuǎn)換為利伐沙班時，INR值會出現(xiàn)假性升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指標(biāo)，因此，不建議使用INR來評價利伐沙班的抗凝活性。從利伐沙班轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑(VKA)，利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKA期間可能出現(xiàn)抗凝不充分的情況。轉(zhuǎn)換為任何其他抗凝劑的過程中都應(yīng)確保持續(xù)充分抗凝作用。應(yīng)注意利伐沙班可促進(jìn)INR升高。對于從利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKA的患者，應(yīng)聯(lián)用VKA和利伐沙班，直至INR≥2.0.在轉(zhuǎn)換期的前兩天，應(yīng)使用VKA的標(biāo)準(zhǔn)起始劑量，隨后根據(jù)INR檢查結(jié)果調(diào)整VKA的給藥劑量。患者聯(lián)用利伐沙班與VKA時，檢測INR應(yīng)在利伐沙班給藥24小時后，下一次利伐沙班給藥之前進(jìn)行。停用利伐沙班后，至少在末次給藥24小時后，可檢測到可靠的INR值。從非口服抗凝劑轉(zhuǎn)換為利伐沙班，對正在接受非口服抗凝劑的患者，非持續(xù)給藥的(例如皮下注射低分子肝素)，應(yīng)在下一次預(yù)定給藥時間前0-2小時開始服用利伐沙班，持續(xù)給藥的(例如靜脈給藥的普通肝素)，應(yīng)在停藥時開始服用利伐沙班。從利伐沙班轉(zhuǎn)換為非口服抗凝劑，停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次預(yù)定給藥時間給予首劑非口服抗凝劑。特殊人群，腎功能損害的患者，輕度腎功能損害(肌酐清除率CrCl：50-80mL/min)的患者，無需調(diào)整利伐沙班劑量。中度(肌酐清除率30-49mL/min)或重度腎功能損害(肌酐清除率15-29mL/min)患者，推薦下列劑量：對于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者以預(yù)防靜脈血栓形成時，中度腎功能損害(肌酐清除率30-49mL/min)者無需調(diào)整劑量。避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班。用于治療DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE的風(fēng)險時：前三周，患者應(yīng)接受15mg每日兩次。此后，推薦劑量為20mg，每日一次。如果評估得出患者的出血風(fēng)險超過DVT復(fù)發(fā)及PE的風(fēng)險，必須考慮將劑量從20mg每日一次，降為15mg每日一次。使用15mg的建議基于PK模型，尚無臨床研究。在CrCl<30mL/min的患者中應(yīng)避免使用利伐沙班。-用于非瓣膜性房顫成年患者以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險時，推薦劑量為15mg每日一次。不建議肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班。肝功能損害的患者有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者，包括達(dá)到Child Pugh B級和C級的肝硬化患者，禁用利伐沙班。性別，無需調(diào)整劑量。
【不良反應(yīng)】以下不良反應(yīng)同時在本說明書的其他章節(jié)討論:在非瓣膜性房顫患者中提前停藥后卒中風(fēng)險升高：在非瓣膜性房顫患者中提前停藥后卒中風(fēng)險升高(參見[警示語]及[注意事項])，1·出血風(fēng)險(參見[注意事項])，2·脊柱/硬膜外外血腫(參見[警示語]及注意事項])，臨床試驗：由于臨床試驗實施的條件不同，在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與在另一種藥物的臨床試驗中觀察到的發(fā)生率直接對比，且可能無法反映臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。在針對已獲批的適應(yīng)癥的臨床開發(fā)期間，有16326名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口 服，每日一次治療，平均持續(xù)1外月(5558名持續(xù)12個月以及2512名持續(xù)24個月)以降低非瓣膜性房顫卒中及全身性栓塞風(fēng)險的患者(ROCKET AF) ; 4728名接受利伐沙班15mg口服，每日兩次，持續(xù)三周，之后20mg口服，每日一次 (EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE)或接受20mg 口服，每日一次(EINSTEIN Extension研究)以治方DVT、PE,并降低 DVT復(fù)發(fā)和PE風(fēng)險的患者;4487名接受利伐沙班10mg口服，每日一次治療以預(yù)防髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后DVT的患 者(RECORD 1-3 )。出血：使用利伐沙班時最常見的不良反應(yīng)為出血(參見[注意事項])。用于非瓣膜性顫患者中,降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險。在ROCKET AF試驗中，與永久性停藥相關(guān)的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，發(fā)生率為利伐沙班組4.3%、華法林組 3.1%。在兩個治療組中因非出血不良事件而停藥的發(fā)生率接近。表2顯示了在ROCKET AF研究中經(jīng)歷各種類型出血事件的患者人數(shù)。
【禁忌】利伐沙班禁用于下述患者：1.對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者。2.有臨床明顯活動性出血的患者。3.具有大出血顯著風(fēng)險的病灶或病情，例如目前或近期患有胃腸道潰瘍，存在出血風(fēng)險較高的惡性腫瘤，近期發(fā)生腦部或脊椎損傷，近期接受腦部、脊椎或眼科手術(shù)，近期發(fā)生顱內(nèi)出血，已知或疑似的食管靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或重大脊椎內(nèi)細(xì)內(nèi)血管畸形。4.除了從其他治療轉(zhuǎn)換為利伐沙班或從利伐沙班轉(zhuǎn)換為其他治療的情況，或給予維持中心靜脈或動脈導(dǎo)管所需的普通肝素(UFH)劑量之外，禁用任何其他抗凝劑的伴隨治療，例如UFH、低分子肝素(依諾肝素、達(dá)肝素等)、肝素衍生物(磺達(dá)肝癸鈉等)、口服抗凝劑(華法林、阿哌沙班、達(dá)比加群等)。5.伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者，包括達(dá)到Child Pugh B和C級的肝硬化患者。6.孕婦及哺乳期婦女。
【注意事項】推薦在整個抗凝治療過程中密切??察。提前停用利伐沙班將使血栓栓塞時間風(fēng)險升高，在無充分的替代抗凝治療的情況下，提前停用任何口服抗凝劑包括利伐沙班，將使血栓栓塞事件風(fēng)險升高。臨床試 驗中，在非瓣膜性房顫患者中從利伐沙班轉(zhuǎn)換為華法林期間，觀察到卒中發(fā)生率的升高。如果因病理性出血或已完成治 療之外的原因而必須提前停用利伐沙班，則考慮給予另一種抗凝劑。出血風(fēng)險：利伐沙班將使出血的風(fēng)險升高，且可能引起嚴(yán)重或致死性的出血。在決定是否為具有較高出血風(fēng)險的患者應(yīng)用利伐 沙班時，必須權(quán)衡血栓栓塞事件的風(fēng)險與出血的風(fēng)險。與其他抗凝劑一樣，謹(jǐn)慎觀察服用利伐沙班的患者，以發(fā)現(xiàn)出血體征。建議在出血風(fēng)險較高的情況下謹(jǐn)慎使用。如果發(fā)生嚴(yán)重出血，必須停用利伐沙班。臨床研究中，與VKA治療相比，接受利伐沙班長期治療的患者中出現(xiàn)更多粘膜出血(即鼻衄、牙齦出血、胃腸道出 血、泌尿生殖道出血)和貧血。因此，除進(jìn)行充分的臨床觀察之外，對血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積的實驗室檢查結(jié)果做出恰當(dāng) 判斷，可有助于發(fā)現(xiàn)隱匿性出血。對于一些出血風(fēng)險較高的患者，治療開始后，要對這些患者實施密切監(jiān)測，觀察是否有出血并發(fā)癥和貧血體征與癥 狀。而對于術(shù)后人群，可以通過定期對患者進(jìn)行體格檢查，對手術(shù)傷口引流液進(jìn)行密切觀察以及定期測定血紅蛋白來及 時發(fā)現(xiàn)出血情況。對于任何不明原因的血紅蛋白或血壓降低都應(yīng)尋找出血部位。應(yīng)及時評估失血的體征及癥狀并考慮血液替代治療的必要性。在有活動性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年 齡20至45歲的健康受試者中利伐沙班的終末消除半衰期為5至9小時。合并使用影響止血的其他藥物將使出血風(fēng)險升高。這些藥物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制劑、其他抗血栓劑、纖溶藥，以及非甾體類抗炎藥(NSAIDs)。合并使用聯(lián)合P-gp及強效CYP3A4抑制劑(例如，酮康唑及利托那韋)，將使利伐沙班暴露量增加并可能使出血風(fēng) 險升高。盡管并不需要對利伐沙班治療進(jìn)行日常暴露量監(jiān)測，定情況下，例如藥物過量及急診手術(shù)，利伐沙班的水 平可使用抗Xa因子標(biāo)準(zhǔn)試劑盒分析測得，了解利伐沙班暴露量有助于臨床決策�？鼓饔玫哪孓D(zhuǎn)，尚無針對利伐沙班的特異性的雛劑。由于與血漿蛋白的高度結(jié)合，利伐沙班面無法觀析o硫酸魚精蛋白及維 生素K預(yù)期不會影響利伐沙班的抗凝活性。在健康受試者中給予凝血酶原復(fù)合物濃縮劑(PCC)之后，觀察到凝血酶原 時間延長有部分逆轉(zhuǎn)D使用其他促凝血逆轉(zhuǎn)劑，例如活化凝血酶原復(fù)合物濃縮劑(APCC)或重組VⅡa因子(rFVⅡa)， 參見[藥物過量]。脊椎穿刺/硬膜外麻醉，在采用硬膜外麻醉或脊椎穿刺時，接受抗血栓藥預(yù)防血栓形成并發(fā)癥的患者有發(fā)生硬膜外或脊柱血腫的風(fēng)險，這可 能導(dǎo)致長期久性癱瘓。術(shù)后使用硬膜外留置導(dǎo)管或伴隨使用影響止血作用的藥物可能提高發(fā)生上述事件的風(fēng)險。創(chuàng)傷或重復(fù)硬膜外或脊椎 穿刺也可能提高上述風(fēng)險。應(yīng)對患者實施經(jīng)常性觀觀察是否有神經(jīng)功能損傷的癥狀和體征，例如背痛、感覺或運動 神經(jīng)損害(麻木、刺痛或下肢無力)，腸或膀胱功能障礙。如果觀察到神經(jīng)功能損傷，必須立即進(jìn)行診斷和治療。對于接受抗凝治療的患者和為了預(yù)防血冊劃接受抗凝治療的患者，在實施脊椎穿刺賴外細(xì)之前醫(yī)師應(yīng)繼潛在的織 和風(fēng)險。利伐沙班末次給藥18小時后才能取出硬膜外導(dǎo)管。取出導(dǎo)管6小時后才能服用利伐沙班。如果進(jìn)行了創(chuàng)傷性穿刺，利伐沙班給藥需延遲24小時。如果醫(yī)生決定在硬膜外麻醉或脊髓麻醉/鎮(zhèn)痛或脊髓穿刺時給予抗凝劑，應(yīng)當(dāng)頻繁監(jiān)測神經(jīng)損傷的體征或癥狀。如果 懷疑有脊髓血腫的體征或癥狀，應(yīng)開始緊急診斷和治療，包括進(jìn)行脊髓減壓，即便這種冶療不能預(yù)防或者逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。腎功能損害，預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成，避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因為在這一患者人群中預(yù)期將引起利伐沙班暴露量的升高及藥效學(xué) 作用的增強。在CrCl30-50mL/min的患者中密切觀察并及時評估任何失血的體征及癥狀。服用利伐沙班期間發(fā)生急性腎功能衰竭的患者必須停止治療。治療DVT，降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE的風(fēng)險，避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因為在這一患者人群中預(yù)期將引起利伐沙班暴露量的升髙及藥效學(xué) 作用的增強。用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險，避免在CrCl<15mL/min的患者中使用利伐沙班，因為藥物暴露量將升高。根據(jù)臨床指征定期評估腎功能(即，在腎功能可能減弱的情況下更頻繁地評估)并對治療進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。在使用利伐沙班期間，如發(fā)生急性腎功能衰竭，則停用 利伐沙班。與其它藥物的相互作用，對于應(yīng)用吡咯類抗真菌藥(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)等全身用藥的患者，不推薦同時使用利伐沙班。因為以上藥物是CYP3A4和P-gp的強效抑制劑，因此，同用可能會引起有臨床 意義的利伐沙班血藥濃度升高(平均2.6倍)，增加出血風(fēng)險。在合并使用影響止血作用的藥物(例如NSAIDs、乙酰水楊酸、血小板聚集抑制劑)的患者中，需小心用藥。對于存在潰瘍性胃腸疾病發(fā)生風(fēng)險的患者，應(yīng)考慮采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防性治療。其他出血風(fēng)險，與其它抗栓藥物一樣，不推薦以下出血風(fēng)險較高的患者使用利伐沙班：先天性或獲得性出血性疾病;未控制的嚴(yán)重高血壓;其他不伴活動期潰瘍但可導(dǎo)致出血并發(fā)癥的胃腸道疾病(如，炎癥性腸病，食管炎，胃炎和胃食管反流病); 血管源性視網(wǎng)膜病;支氣管擴張癥或肺出血史。髖部骨折手術(shù)的靜脈血栓預(yù)防，尚無利伐沙班用于髖部骨折手術(shù)患者的干預(yù)性臨床研究，以評價利伐沙班的療效和安全性。使用人工心臟瓣膜患者，尚未在使用人工心臟瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和療效;因此，沒有任何數(shù)據(jù)支持利伐沙班20mg(中度或 重度腎功能損害患者的劑量為15mg)可為這一患者人群提供充分抗凝作用。不推薦將利伐沙班應(yīng)用于此類患者。急性肺栓塞患者，不推薦將利伐沙班應(yīng)用于此類患者。有創(chuàng)性操作和手術(shù)治療之前及之后的劑量建議，如果需要接受有創(chuàng)性操作或手術(shù)治療，在情況允許并基于醫(yī)生的臨床判斷下，應(yīng)在利伐沙班停藥至少24小時之后再實施干預(yù)。如不能將這一操作推遲，應(yīng)權(quán)衡出血風(fēng)險升高與干預(yù)的緊急性。有創(chuàng)性操作或手術(shù)完成之后，如臨床狀況允許且已達(dá)到充分止血，應(yīng)盡早重新開始利伐沙班治療。輔料信息，利伐沙班片內(nèi)含有乳糖。有罕見的遺傳性乳糖或半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用該藥物。對駕駛及操作機器能力的影響，利伐沙班對駕車和機械操作能力的影響很小。曾報告過暈厥(頻率：少見)和頭暈(頻率：常見)等不良反應(yīng)�；颊叱霈F(xiàn)這些不良反應(yīng)時，不宜駕車或操作機械。
【藥物相互作用】CYP3A4和P-gp抑制劑：將利伐沙班和酮康唑(400mg，每日一次)或利托那韋(600mg，每日兩次)聯(lián)用時，利伐沙班的平均AUC升高了2.6 倍/2.5倍，利伐沙班的平均AUC升高了1.7倍/1.6倍，同時藥效顯著提高，可能導(dǎo)致出血風(fēng)險升高。因此，不建議將利伐沙班與吡咯抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑全身用藥時合用。這些活性物質(zhì)是CYP3A4和P-gp的強效抑制劑。作用于利伐沙班兩條消除途徑之一(CYP3A4或P-gp)的強效抑制劑將使利伐沙班的血藥濃度輕度升高，例如被視為強效CYP3A4抑制劑和中度P-gp抑制劑的克拉霉素(500mg，每日兩次)使利伐沙班的平均AUC升高了 1.5倍，使Cmax升高了1.4 倍。以上升高并不視為具有臨床意義。中度抑制CYP3A4和P-gp的紅霉素(500mg，每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了 1.3倍。以上升髙并不視為具有臨床意義。與腎功能正常者相比，在輕度腎功能損害者中使用紅霉素(500mg，每日三次)可使利伐沙班的平均AUC增加1.8 倍，Cmax升高1.6倍。與腎功能正常者相比，在中度腎功能損害者中使用紅霉素可使利伐沙班的平均AUC增加2.0倍。Cmax升高1.6倍。腎功能損害程度可累加紅霉素的效應(yīng)(參見[注意事項])。氟康唑(400mg每曰一次，中度CYP3A4抑制劑)導(dǎo)致利伐沙班平均AUC升高1.4倍，平均Cmax升高1.3倍。上述升高并不視為具有臨床意義。由于決奈達(dá)隆的臨床數(shù)據(jù)有限，因此應(yīng)避免與利伐沙班聯(lián)用，抗凝劑：聯(lián)用依諾肝素(40mg，單次給藥)和利伐沙班(10mg，單次給藥)，在抗Xa因子活性上有相加作用，而對凝血試驗 (PT, aPTT)無任何相加作用。依諾肝素不影響利伐沙班的藥代動力學(xué)。如果患者同時接受任何其它抗凝劑治療，由于出血風(fēng)險升高，應(yīng)小心用藥。非甾體抗炎藥/血小板聚集抑制劑，將利伐沙班(15mg)和500mg蔡普生聯(lián)用，未觀察到出血時間有臨床意義的延長。盡管如此，某些個體可能產(chǎn)生更加明顯的藥效學(xué)作用。將利伐沙班與500mg乙酰水楊酸聯(lián)用，并未觀察到有臨床意義的藥代動力學(xué)或藥效學(xué)相互作用。氯批格雷(300mg負(fù)荷劑量，隨后75mg維持劑量)并未顯示出與利伐沙班片(15mg)藥代動力學(xué)相互作用，但是在一個亞組的患者中觀察到了相關(guān)的出血時間的延長，它與血小板聚集、P選擇蛋白或GpIIb/IIIa受體水平無關(guān)。當(dāng)使用利伐沙班的患者聯(lián)用非留體抗炎藥(包括乙酰水楊酸)和血小板聚集抑制劑時，應(yīng)小心使用，因為這些藥物通常會提高出血風(fēng)險。華法林：患者從維生素K拮抗劑華法林(INR2.0-3.0)換為利伐沙班(20mg)或者從利伐沙班(20mg)轉(zhuǎn)換為華法林(INR 2.0-3.0)治療時，凝血酶原時間/INR (Neoplastin?)的延長倩況超過疊加效應(yīng)(可能觀察到個體INR值髙達(dá)12 ),而對活化部分凝血活酶時間(aPTT)產(chǎn)生的效應(yīng)、對Xa因子活性和內(nèi)源性凝血酶生成潛力(ETP)的抑制作用具有疊加效應(yīng)。若要在換藥期間檢測利伐沙班的藥效學(xué)作用，可以采用抗Xa因子活性、PiCT和Heptest,因為這些檢測方法不受到華法林影響。在華法林末次給藥后的第4天，所有檢測(包括凝血酶原時間(PT)、aPTT、對Xa因子活性和ETP的抑制作用) 都僅反映利伐沙班產(chǎn)生的效應(yīng)。如果要在換藥期檢測華法林的藥效，可以在利伐沙班的谷濃度時(上一次攝入利伐沙班之后的24小時)使用INR測定，因為在此時間點該檢查受到利伐沙班的影響最小。未觀察到華法林和利伐沙班之間存在藥代動力學(xué)相互作用。CYP3A4誘導(dǎo)劑：強效CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平與利伐沙班合并使用時，使利伐沙班的平均AUC下降約50%,同時藥效也平行降低。將利伐沙班與其它強效CYP3A4誘導(dǎo)劑(例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合用，也可能使利伐沙班血藥濃度降低。因此，除非對患者的血栓形成的體征和癥狀進(jìn)行密切觀察，否則應(yīng)避免同時使用強效CYP3A4誘導(dǎo)劑和利伐沙班。其它合并用藥.將利伐沙班與咪達(dá)唑侖(CYP3A4底物)、地高辛(P-gp底物)或阿托伐他汀(CYP3A4和P-gp底物)、奧美拉唑(質(zhì)子泵抑制劑)聯(lián)用時，未觀察到有臨床意義的藥代動力學(xué)或藥效學(xué)相互作用。利伐沙班對于任何主要CYP亞型(例如CYP3A4)既無抑制作用也無誘導(dǎo)作用。未觀察到利伐沙班10mg與食物之間有臨床意義的相互作用。正如預(yù)期，凝血參數(shù)(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影響。CYP3A4和P–gp抑制劑：將利伐沙班和酮康唑(400 mg，每日一次[od])或利托那韋(600 mg，每日兩次[bid])合用時，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍,同時藥效顯著提高，可能導(dǎo)致出血風(fēng)險升高。因此，不建議將利伐沙班與吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑全身用藥時合用。這些活性物質(zhì)是CYP3A4和P–gp的強效抑制劑。預(yù)計氟康唑?qū)τ诶ド嘲嘌帩舛鹊挠绊戄^小，可以謹(jǐn)慎地合并用藥。作用于利伐沙班兩條消除途徑之一(CYP3A4或P–gp)的強效抑制劑將使利伐沙班的血藥濃度輕度升高，例如被視為強效CYP3A4抑制劑和中度P–gp抑制劑的克拉霉素(500 mg，每日兩次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍，使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不視為具有臨床相關(guān)性。中度抑制CYP3A4和P–gp的紅霉素(500 mg，每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高并不視為具有臨床相關(guān)性�？鼓帲汉嫌靡乐Z肝素(40 mg，單次給藥)和利伐沙班(10 mg，單次給藥)，在抗因子Xa活性上有相加作用，而對凝血試驗(PT，aPTT)無任何相加作用。依諾肝素不影響利伐沙班的藥代動力學(xué)。如果患者同時接受任何其它抗凝血藥治療，由于出血風(fēng)險升高，應(yīng)該特別謹(jǐn)慎。非甾體抗炎藥/血小板聚集抑制劑，將利伐沙班和500 mg萘普生合用，未觀察到出血時間有臨床意義的延長。盡管如此，某些個體可能產(chǎn)生更加明顯的藥效學(xué)作用。將利伐沙班與500 mg乙酰水楊酸合用，并未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學(xué)或藥效學(xué)相互作用。氯吡格雷(300 mg負(fù)荷劑量，隨后75 mg維持劑量)并未顯示出藥代動力學(xué)相互作用，但是在一個亞組的患者中觀察到了相關(guān)的出血時間的延長，它與血小板聚集、P選擇蛋白或GPⅡb/Ⅲa受體水平無關(guān)。當(dāng)使用利伐沙班的患者合用非甾體抗炎藥(包括乙酰水楊酸)和血小板聚集抑制劑時，應(yīng)小心使用，因為這些藥物通常會提高出血風(fēng)險。CYP3A4誘導(dǎo)劑，合用利伐沙班與強效CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平，使利伐沙班的平均AUC下降約50%，同時藥效也平行降低。將利伐沙班與其它強效CYP3A4誘導(dǎo)劑(例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合用，也可能使利伐沙班血藥濃度降低。合用強效CYP3A4誘導(dǎo)劑時，應(yīng)謹(jǐn)慎。其它合并用藥：將利伐沙班與咪達(dá)唑侖(CYP3A4底物)、地高辛(P–gp底物)或阿托伐他汀(CYP3A4和P–gp底物)合用時，未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學(xué)或藥效學(xué)相互作用。利伐沙班對于任何主要CYP亞型(例如CYP3A4)既無抑制作用也無誘導(dǎo)作用。未觀察到與食物之間有臨床意義的相互作用。實驗室參數(shù)，正如預(yù)期，凝血參數(shù)(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影響。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠期：尚未確定利伐沙班用于妊娠期婦女的安全性和療效。動物研究顯示有生殖毒性。由于潛在的生殖毒性、內(nèi)源的出血風(fēng)險以及利伐沙班可以通過胎盤，因此，利伐沙班禁用于妊娠期婦女。育齡婦女在接受辛伐沙班治療期間應(yīng)避孕。分娩：尚未在臨床試驗中研究利伐沙班在分娩期間的安全性及有效性。然而，在動物研究中，在40mg/kg的利伐沙班劑量下(約為在20mg/日的人用劑量下，人體未結(jié)合藥物最高暴露量的硝)，發(fā)生了母體出血以及母體及胎兒??亡。哺乳期：尚未確定利伐沙班用于哺乳期婦女的安全性和療效。動物研究的數(shù)據(jù)顯示利伐沙班能進(jìn)入母乳。因此利伐沙班禁用 于哺乳期婦女。必須決定究竟是停止哺乳還是停止利伐沙班治療。生育力：尚未在人體中進(jìn)行過評價利伐沙班對生育力產(chǎn)生影響的專門研究。在對雄性和雌性大鼠生育力所做的一項研究中，未觀察到任何影響。育齡婦女：需要抗凝治療的育齡婦女必須咨詢醫(yī)師。
【老年患者用藥】老年人的劑量需要依據(jù)出血風(fēng)險、腎功能及全身狀態(tài)決定，多數(shù)情況下無需調(diào)整劑量。在利伐沙班RECORD 1-3臨床研究的所有患者中，約有54%為65歲和大于65歲的患者，其中約有15%為大于75歲。在ROCKET AF研究中，約有77%為65多和大于65歲的患者，其中約看38%為大于75歲。在Einstein DVT、PE及Extension 研究中，約有37%的患者為65歲和大于65歲的患者，其中約有16%為大于75歲。臨床試驗中，在老年人(65歲或65歲以 上)中利伐沙班的療效與在小于65歲的患者中觀察到的療效接近。在這些老年患者中，血栓形成及出血事件的發(fā)生率均 較高，但風(fēng)險特征在所有年齡組中評價均為獲益。
【生產(chǎn)廠家】德國Bayer Pharma AG
【批準(zhǔn)文號】注冊證號 H20150213
| 
